Les traitements chimiothérapiques

Les traitements chimiothérapiques ont pris une place importante dans la thérapeutique psychiatrique: ils sont responsables pour une grande part d'un profond bouleversement dans les modes de prise en charge des malades mentaux. La possibilité de modifier rapidement des symptômes autrefois peu accessibles aux thérapeutiques, tels les états d'agitation, les états catatoniques, les grands accès dépressifs, les processus délirants, a entraîné une modification des conditions d'hospitalisation aux malades en période aiguë et permis de nouveau mode d'assistance des malades atteints de psychoses chroniques (réinsertion plus rapide dans le milieu familial et socio-professionnel, diminution des temps d'hospitalisation).

Les traitements chimiothérapiques, en atténuant l'aspect souvent dramatique et impressionnant des symptômes psychiatriques aigus, contribuent également à modifier les relations des malades mentaux avec leur entourage: cette atténuation des attitudes de rejet concerne aussi le personnel soignant, conscient de disposer en toutes circonstances et particulièrement devant un épisode aigu de moyens d'assistance rapides et efficaces.

1. Classification des médicaments psychotropes

La classification la plus généralement admise est la classification clinique proposée par J. Dealy et P. Deniker en 1957. On distingue trois grands types de psychotropes, selon leur mode général d'action sur le psychisme.

• Les psycholeptiques qui abaissent le tonus psychique;
• Les psychoanaleptiques qui élèvent le tonus psychique;
• Les psychodysleptiques qui perturbent l'activité mentale.

Au sein de chaque groupe, Delay et Deniker distinguent des sous-groupes selon l'action pharmacodynamique qui s'exerce préférentiellement sur la fonction vigile ou sur la régulation de l'humeur.

Classification des psychotropes de Delay et Deniker

2. Les neuroleptiques

Les neuroleptiques sont les premiers agents thérapeutiques qui ont permis le traitement pharmacologique des psychoses. On dispose à l'heure actuelle de nombreux neuroleptiques dont les points d'impact sur les symptômes-cibles sont divers; ceci permet une assez grande modulation des soins avec neuroleptiques en fonction des aspects séméiologiques et évolutifs des psychoses. L'introduction plus récente de formes “retard” de ces médicaments a particulièrement favorisé l'assouplissement des modes de prise en charge des psychotiques chroniques, en facilitant les soins ambulatoires et la réinsertion socio-professionnelle et familiale de ces patients.

2.1.  Rappel historique

L'ère du traitement chimiothérapique des psychoses débute en 1952 avec l'introduction de la chlorpromazine ( Largactil) . Synthétisée en France en 1950 par F. Charpentier, elle fut d'abord utilisée par Laborit comme constituant avec le Phénergan et le Dolosal d'un “cocktail lytique” destiné à l'hibernation artificielle. Son premier emploi en clinique psychiatrique (1952) permit à Delay et Deniker de proposer à son sujet le terme de “neuroleptique”. L'intérêt se porte après sur la Réserpine, alcaloïde de Rauwolfia Serpentina, dont on précisera en clinique les propriétés analogues (travaux de Weber, Kline, Delay).

2.2.  Définition, caractéristiques

2.1.1. Cinq critères expérimentaux (Dealy et Deniker)

• Création d'un état spécial d'indifférence psychomotrice;
• Action réductrice des états d'excitation, d'agitation, des états maniaques;
• Réduction des troubles psychotiques aigus et chroniques;
• Production d'effets neurologiques extrapyramidaux et végétatifs;
• Action sous-corticale dominante.

2.2.2.  L'activité des neuroleptiques se définit ainsi essentiellement:

• Par des propriétés thérapeutiques dites “antipsychotiques”: réduction des symptômes des psychoses;
• Par leur aptitude spécifique à produire des symptômes neurologiques de type extrapyramidal.

2.3. Classification chimique

Initialement représentée par trois prototypes – la Chorpromazine, la Réserpine et l'Halopéridol – la famille des neuroleptiques s'est enrichie d'un grand nombre de substances dont on peut proposer la classification chimique suivante:

2.3.1. Les dérivés de la Phénothiazine

Il existe trois familles de neuroleptiques phénothiaziniques:

Les phénothiazines à chaîne latérale linéaire ou aliphatique qui comportent la chlorpromazine ( Largactil) , la Lévomépromazine ( Nozinan) , l'Acepromazine (Pl é gicil) et un dérivé fluoré, la Triflupromazine (Psyquil).

Les phénothiazines à chaîne latérale pipérazinée sont représentées par la Thiopropérazine (Majeptil) , la Prochlorpérazine (Témentil) , la Perphénazine (Trilifan) et des dérivés fluorés, la Trifluopérazine (Terfluzine) , la Fluphénazine (Moditen) , l'Oxaflumazine (Oxaflumine).

Les phénothiazines à chaîne latérale pipéridinée sont la Thioridazine (Melleril) , la Propéciazine (Neuleptil) , la Périmézine (Leptryl) , la Pipotiazine (Piportil).

2.3.2.  Proches chimiquement des phénothiazines se situent:

Les dérivés du Thioxanthène : le Chlorprothixène ( Taractan) et le Flupentixol Emergil, Fluanxol).

Le groupe des Dibenzothiazépines actuellement représenté par la Clotiapine (Eturmine).

2.3.3. Le groupe des Butyrophénones

Le chef de fil est l'Halopéridol (Haldol) . Ce groupe comporte également le Triflupéridol (Tripéridol), la Pipampérone (Dipipéron) , la Fluanisone (Sédalande) , le Dropéridol (Droleptan) , le Benpéridol (Frénactil) et un composé apparenté, le Pimozide (Orap et Opiran).

2.3.4.  Le groupe des Benzamides

Il est représenté actuellement par le Sulpiride (Dogmatil) et le Sultopride (Barnétil).

2.3.5.  Les alcaloïdes du Rauwolfia

Ils ont représentés par la Réserpine (Serpasil) dont l'intérêt en clinique psychiatrique est surtout historique: son abandon tient au pourcentage élevé d'effets secondaires observés avec ce produit dont l'efficacité est en outre plutôt inférieure à celle des autres neuroleptiques.

2.4.  Effets thérapeutiques généraux

L'action des neuroleptiques n'est probablement pas spécifique: il s'agit d'une activité suspensive, réductrice, s'adressant à des symptômes, à des comportements plus qu'à des entités nosologiques. On peut décrire le profil d'action d'un neuroleptique selon trois dimensions principales:

2.4.1  Action sédative

Elle s'exerce principalement sur l'agitation anxieuse, l'excitation psychomotrice, les troubles du sommeil. Particulièrement nette vis-à-vis de l'expansivité maniaque qu'elle réduit en quelques jours, cette action sédative déborde largement le cadre des psychoses aiguës et chroniques: elle s'exerce vis-à-vis de tous les épisodes psychiatriques comportant une anxiété importante associée à une agitation psychomotrice. Elle peut induire, lors du traitement prolongé des psychoses chroniques, un état de neutralité émotionnelle avec perte de l'initiative et diminution de l'activité motrice dont il n'est pas toujours aisé de différencier la part proprement iatrogène et celle qui revient aux symptômes de la maladie.

2.4.2.  Action anti-psychotique

Il s'agit des modifications induites par les neuroleptiques sur un aspect particulier des processus psychotiques, les idées délirantes et les hallucinations.

L'activité anti-psychotique est particulièrement nette vis-à-vis des hallucinations; cet effet s'adresse en premier lieu à la productivité hallucinatoire, alors que les convictions délirantes sont plus tardivement entamées.

L'activité délirante de type interprétatif est moins sensible à l'action des neuroleptiques: la cure neuroleptique atténue cependant de façon notable l'expansivité et la tonalité passionnelle souvent associées à ce type de délire. L'activité délirante de type imaginaire est la plus réfractaire aux chimiothérapies neuroleptiques.

2.4.3.  Action désinhibitrice ou psychostimulante

On décrit sous ce terme l'activité des neuroleptiques vis-à-vis des symptômes déficitaires de la schizophrénie: certains neuroleptiques, appelés “incisifs” ou “désinhibiteurs” agissent ainsi plus spécialement sur la passivité, l'inertie, la neutralité émotionnelle (athymormie), la perte d'initiative (apragmatisme), le repli autistique liés au processus schizophrénique. Cet effet thérapeutique s'obtient généralement lors d'un traitement prolongé; il est lié le plus souvent à une amélioration globale du processus psychotique qui permet, en restaurant la communication du patient avec l'entourage, une réapparition des désirs, des projets, la reprise d'un contact plus ou moins riche avec le réel.

2.5.  Effets secondaires. Incidents et accidents

Les neuroleptiques induisent avec fréquence de nombreux effets latéraux de gravité inégale. Certains, très rares mais graves, pourront imposer l'interruption immédiate du traitement. D'autres, habituels, sont gênants mais sans réelle gravité; ils nécessitent l'adjonction de traitement dits “correcteurs” destinés à les prévenir ou à les atténuer.

2.5.1. Les effets latéraux neurologiques

a)  des manifestations aiguës:

Il s'agit de dyskinésies, mouvements involontaires de survenue brutale, paroxystique, souvent impressionnants pour l'entourage et angoissants pour le patient. Les accès dyskinétiques les plus fréquents sont:

• des crises oculogyres avec plafonnement incoercible du regard,
• des mouvements de distorsion ou de protraction de la langue gênant l'élocution,
• un blépharospasme ,
• parfois des contractures ou des spasmes de la musculation axiale .

Ces crises dyskinétiques durent quelques heures et sont spontanément résolutives. Elles n'en réalisent pas moins des tableaux spectaculaires reconnus et rapportés à l'origine d'appels urgents du médecin. Ils doivent être reconnus et rapportés à leur cause. Ces dyskinésies aiguës s'observent le plus souvent avec les neuroleptiques incisifs; elles apparaissent dans les premiers jours du traitement avec des doses souvent minimes. Elles nécessitent la prescription en urgence d'un anti-parkinsonien par voie intra-musculaire (Ponalide, Lepticur) dont l'efficacité est rapide.

Certains produits utilisées comme tranquillisants sont en fait des neuroleptiques susceptibles d'induire des accidents de cet ordre (Dogmatil, Moditen, Vesadol, Sédalium, Emergil, Mutanxion, Torécan) .

b)  le syndrome d'imprégnation neuroleptique:

Il s'agit d'un tableau fréquent, de type parkinsonien, responsable de la présentation caractéristique d'un certain nombre de patients. Il peut apparaître précocément, dès les premiers jours du traitement; son intensité est extrêmement variable, inégale selon les sujets et selon le neuroleptique utilisé. Il comporte:

• un tremblement d'intensité variable, surtout net aux extrémités, gênant l'exécution des gestes fins (microphagie);
• une akinésie , parfois évidente dès l'observation du malade, comportant une rareté du clignement, une inexpressivité de la mimique, un ralentissement gestuel global;
• une hypertonie , mise en évidence par la recherche d'une “roue dentée” et d'un blocage du poignet;
• parfois, des manifestations hyperkinétiques : impatiences motrices, dandinements, akathisie (impossibilité de rester assis ou couché), tasikinésie (besoin impérieux de mouvement).

Ce syndrome d'imprégnation neuroleptique présent à des degrés divers peut nécessiter l'adjonction au traitement neuroleptique d'un correcteur anti-parkinsonien prescrit par voie orale; son efficacité est parfois incomplète.

c)  les accidents neurologiques tardifs:

Ils surviennent au cours de traitements neuroleptiques prolongés (sujets traités plusieurs années et en général à fortes doses). Il s'agit essentiellement de dyskinésies de la région bucco-faciale (“rabbit-syndrom” rappelant chez certains malades les mouvements péribuccaux du rongeur), de la musculature axiale ou des membres inférieurs. Ces symptômes, surtout observés chez la femme âgée, ne sont pas améliorés par les anti-parkinsoniens et peuvent persister longtemps après l'interruption des neuroleptiques.

2.5.2.  Les syndromes neuro-végétatifs

Les incidents les plus fréquents, surtout provoqués par les neuroleptiques de type sédatif, sont liés à l'hypotension orthostatique . On peut y remédier par un ajustement précis des posologies et par la prescription d'analeptiques cardio-vasculaires correcteurs de l'hypotension. La tachycardie sinusale, aux alentours de 90 à 100, est fréquente avec les phénothiazines.

2.5.3.  Les effets psychiques

La création possible d'un syndrome d'indifférence psychomotrice : ce “syndrome de passivité” s'intrique chez les schizophrènes au repli autistique lié au processus dissociatif.

Une somnolence diurne , plus nette avec les neuroleptiques sédatifs, surtout gênante lors des cures ambulatoires. On peut y remédier en administrant les posologies maxima le soir.

Des états dépressifs qui peuvent survenir au cours d'un traitement neuroleptique. Leur pathogénie est discutée: il faut sans doute incriminer l'effet proprement dépresseur de certains neuroleptiques (la Réserpine avant tout, mais aussi la plupart des neuroleptiques incisifs) tout comme le remaniement psychodynamique profond lié en particulier à la disparition du délire sous l'influence du traitement.

2.5.4.  Les effets endocriniens et métaboliques

Ils sont présentés par la prise de poids, parfois très importante, l'aménorrhée, la galactorrhée (surtout avec la Thioridazine (Melleril) et le Sulpride (Dogmatil) , les perturbations du désir et de la puissance sexuelle (frigidité, baisse de la libido, impuissance).

2.5.5.  Les troubles cutanés

L'incident le plus habituel est la photosensibilisation ou lucite de type allergique survenant lors d'une exposition prolongé au soleil chez les patients traités par les phénothiazines.

Des manifestations cutanées rares , à type de coloration mauve des téguments (purple people) ont été observées au cours de traitements prolongés par de très fortes doses de Chlorpromazine. Ce syndrome peut être associé à des opacifications de la chambre antérieure de l'œil (cornée et cristallin).

2.5.6.  Les accidents rares dont certains sont graves et imposent l'arrêt du traitement

Le syndrome malin des neuroleptiques est un accident exceptionnel qui s'observe avec les neuroleptiques puissants, surtout utilisés par voie parentérale, principalement en début de traitement chez des sujets fragiles: pâleur, hyperthermie progressive, adynamie, troubles respiratoires en sont les symptômes principaux. Il faut y penser devant toute fièvre inexpliquée; le risque d'évolution rapidement fatale impose l'arrêt du traitement et la mise en route d'une réanimation.

Les agranulocytoses parfois foudroyantes, sont rarissimes, alors que des modifications de la formule sanguine (leucopénie ou hyperleucocytose) sont plus souvent mises en évidence.

Les ictères de type cholostatique sont observés au cours de traitements par la Chlorpromazine.

Les accidents phléboemboliques sont provoqués par certaines phénopthiazines.

Les crises convulsives sont parfois observées avec de fortes doses de neuroleptiques.

2.6.  Modalités générales d'administration

Il est difficile d'établir un schéma standard d'une cure neuroleptique. Les modalités diffèrent en effet selon qu'il s'agit:

• Du traitement d'urgence d'un état psychotique aigu,
• Du traitement prolongé d'une psychose chronique et tout spécialement d'une schizophrénie. On peut tenter d'en dégager cependant quelques grands principes:

2.6.1.  Le choix du neuroleptique

Dans les pays occidentaux, il existe actuellement des lignes directrices sur le choix des neuroleptiques. Ces lignes mettent en évidence le besoin de commencer par des neuroleptiques de première génération, moins chers que les produits récents. Ces lignes directrices existent pour toutes les grandes pathologies mentales, pas seulement les psychoses.

Le choix du neuroleptique est fonction essentiellement des symptômes-cibles prévalents et donc de la relative spécificité d'action du neuroleptique sur tel ou tel ordre de symptômes. On dispose ainsi:

•  De neuroleptiques sédatifs aux effets végétatifs marqués. Leurs pôles d'action préférentiels sont l'anxiété psychotique, délirante, les phénomènes de dépersonnalisation, les troubles du sommeil, l'agitation. Les plus sédatifs sont le Nozinan , le Tercian , l' Etumine ; le Neuleptil est surtout utilisé comme réducteur de l'agressivité, le Théralène comme inducteur du sommeil.

•  De Certains neuroleptiques s édatifs à action rapide et de durée assez brève sont utilisés surtout par voie parentérale pour obtenir la sédation d'épisodes d'excitation aiguë. Il s'agit de deux Butyrophénones, le Droleptan et la Sédalande .

•  De neuroleptiques à effets mixtes , sédatifs et incisifs à la fois, le Largactil , le Psyquil , le Piportil.

•  De neuroleptiques “incisifs” dont les effets anti-psychotiques sont très marqués, ce qui n'exclut pas une certaine polyvalence de leur action. Ils induisent plus d'effets latéraux neurologiques que les neuroleptiques sédatifs. Certains ont un effet plus anti-hallucinatoire (Haldol). D'autres plus “désinhibiteurs” s'adressent de façon globale au vécu délirant et aux symptômes déficitaires de la schizophrénie. On peut citer parmi les plus incisifs, le Majeptil, le Moditen, la Terfluzine, le Tripéridol .

•  De neuroleptiques à durée d'action prolongée (N.A.P) dont l'apparition a grandement facilité la cure au cours des psychoses chroniques. Ils sont administrés en solution huileuse par voie intra-musculaire, une hydrolyse lente libérant régulièrement le neuroleptique dans l'organisme. Leur intérêt réside: (a) dans la sécurité quant à la prise du traitement; (b) dans la réduction des doses totales administrées; (c) dans le caractère moins contraignant pour le patient que la prise quotidienne de neuroleptiques per os. Ce nouveau mode de traitement introduit le risque d'une certaine automatisation qui doit être évitée par la poursuite d'une prise en charge vigilante à intervalles rapprochés. On dispose à l'heure actuelle, de cinq “neuroleptiques retard” administrés par voie intra-musculaire et d'un neuroleptique retard administré par voie orale (Sémap) .

2.6.2.  Conduite de la cure neuroleptique

a) Le traitement d'un épisode aigu (bouffée délirante, confusion mentale, accès maniaque, moment évolutif aigu d'une schizophrénie ou d'un délire chronique) est généralement pratiqué en milieu hospitalier: les modalités de prescription en sont facilitées, les posologies pouvant être d'emblée à leur niveau le plus efficace. On préfère en début de traitement la voie intra-musculaire, le plus rapidement active et souvent mieux tolérée par des patients délirants et hostiles à la prise orale d'un médicament. La répartition des injections ou des prises en deux ou trois fois dans la journée permet un étalement favorable à l'action thérapeutique. Les posologies sont très variables selon le neuroleptique utilisé, la susceptibilité du patient, les habitudes de prescription du médecin.

Certains associent d'emblée deux neuroleptiques, l'un sédatif, l'autre incisif. La prescription simultanée de plus de deux neuroleptiques n'est jamais ou très rarement justifiée. Il est nécessaire de surveiller quotidiennement pouls et tension artérielle: la constatation d'une hypotension orthostatique invite, lorsqu'elle est gênante pour le patient ou important numériquement, à recommander l'alitement après les injections; il peut être utile de prescrire des correcteurs ( Heptamyl, Di-hydro-ergotamine, Néosynéphrine ).

On prescrit habituellement des anti-parkinsoniens avec les neuroleptiques incisifs:

• Trihexyphénidyle ( Artane 5 à 15 mg/24 heures),
• l'Orphénadrine ( Disipal 1 à 2 comprimés à 50 mg/24 h),
• la Benzotropine ( Cogentine , 1 à 2 mg 3 fois par jour),
• le Bipéridène ( Akinophyl 2 à 4 comprimés par jour).

On dispose actuellement de deux anti-parkinsoniens retard ( Akineton Retard, Parkinane Retard ). Le Lepticur aurait une action anti-dyskinétique particulièrement nette.

Le passage de la forme injectable à la forme orale du neuroleptique est progressivement réalisé lorsque la symptomatologie est suffisamment contrôlée.

La durée du traitement d'attaque d'un épisode aigu est difficile à schématiser: on peut estimer cependant que, si l'amélioration se manifeste souvent dans la première quinzaine du traitement et parfois très vite, on ne peut juger de la qualité du résultat qu'après deux ou trois mois d'un traitement continu. Il n'est pas souhaitable en règle générale de substituer un neuroleptique à un autre avant d'avoir pu en évaluer l'efficacité sur une période suffisamment longue.

b)  Le traitement d'entretien : la durée du traitement d'entretien par les neuroleptiques est variable selon les cas: il peut être progressivement diminué puis interrompu après quelques mois lors du traitement des psychoses délirantes aiguës; il sera poursuivi plusieurs années, voire indéfiniment, lors du traitement des schizophrénies et des psychoses délirantes chroniques. Il faut souligner dans ce cas l'intérêt d'intégrer la chimiothérapie dans une relation psychothérapique de bonne qualité. La cure neuroleptique prolongée d'une psychose ne se conçoit en effet que dans le cadre d'une prise en charge globale du patient; ceci implique, outre le maintien d'une relation de soutien, voire d'une psychothérapie plus structurée, la prise en charge permanente de tous les éléments du contexte familial et socio-professionnel.

Le traitement d'entretien consistera, soit dans la poursuite d'une chimiothérapie per os comportant le ou les neuroleptiques utilisés en phase aiguë et dont les posologies auront été progressivement diminuées, soit dans le passage à la forme retard du neuroleptique utilisé en phase aiguë. La surveillance continue du traitement impose, entre autres:

• pour tenir compte des effets latéraux neurologiques, souvent gênants pour le patient, surtout à la période où s'amorce le retour dans la vie familiale et la résocialisation. Le traitement associé par les anti-parkinsoniens doit être parfois poursuivi; un réajustement des posologies du neuroleptique peut être souhaitable.
• pour les prises de poids excessives qui peuvent nécessiter la prescription de mesures diététiques.
• Le dépistage d'états dépressifs peu schématisés fréquents à ce stade de l'évolution, associant bradypsychie, troubles de la concentration, lassitude et comportant de réels risques de passage à l'acte suicidaire. Ils devront être corrigés par des mesures chimiothérapiques (anti-dépresseurs) et psychothérapiques appropriées. La dose d'entretien idéale d'un neuroleptique est celle qui permet la continuité de la prescription donc une réduction efficace des symptômes psychotiques pour un minimum d'effets latéraux gênants.

3. Les tranquillisants

On désigne sous ce terme un vaste groupe de produits, hétérogènes sur le plan biochimique et pharmacologique, dont le trait commun est une action nettement réductrice sur les symptômes psychiques et physiques de l'anxiété. Les tranquillisants se différencient, dans la classification de Delay et Deniker, des autres psycholeptiques également pourvus d'effets sédatifs:

• Des neuroleptiques par leur absence d'action anti-psychotique et d'effets latéraux neurologiques de type extrapyramidal;
• Des hypnotiques par leur absence d'action directe sur le sommeil.

La généralisation de leur emploi qui déborde largement le cadre de la psychiatrie a pu susciter certaines réserves: ils ont en psychiatrie des indications précises mais ne peuvent constituer l'unique réponse à la demande d'un malade, quelle que soit l'anxiété avec laquelle elle s'exprime. Ils peuvent par contre favoriser l'instauration d'une relation médecin-malade de qualité psychothérapique.

3.1.  Classification des tranquillisants

Il existe plusieurs familles chimiques de tranquillisants, très différentes les unes des autres. Les deux groupes principaux sont les carbamates et les benzodiazépines.

3.1.1. Les carbamates

Le principal représentant est le Méprobamate ( Equanil, Procalmadiol), très utilisé sous forme injectable dans les délires confuso-oniriques des alcooliques et aussi le méthyl-pentyl-carbamate ( Statran ), le carbamate de méthyl-pentynol ( N-Oblivon ), le Butésamide ( Modéril ).

3.1.2. Les Benzodiazépines

L'importance pratique et numérique ne cesse de croître. Il s'agit d'un groupe assez homogène de médicaments maniables et peu toxiques dont le chef de fil est le Diazépam ( Valium) , utilisé à la fois pour ses propriétés anxyolitiques, anti-convulsivantes et myorelaxantes.

3.1.3. Les dérivés pipérazinés

• Hydroxyzine ( Atarax)
• Diphécloxazine (Olympax)

3.1.4. Le groupe des alcools

• Fenpentadiol (Trédum)

3.1.5. Divers autres tranquillisants

• Benzoctamine (Tacidine)
• Valnoctamide (Nirvanil)
• Trimétozine (Opaléne)

3.2. Effets thérapeutiques et indications

L'effet thérapeutique principal des tranquillisants est leur action sur l'anxiété sous toutes ses formes. Ils agissent en effet sur les manifestations psychiques et somatiques de l'anxiété névrotique ou réactionnelle. Ils ont également un effet inducteur de sommeil dans les insomnies liées à l'angoisse. Certains tranquillisants sont utilisés comme hypnotiques soit seuls comme le Nitrazépam (Mogadon) , soit en association à d'autres inducteurs du sommeil (Méprobamate dans la Mépronizine et le Noctadiol ; Clorazépam dans le Noctran) . Leur activité s'exerce également dans le domaine neuro-végétatif et viscéral soit par diminution de la tension émotionnelle soit par un effet myorelaxant (notamment avec le Diazépam). Le champ de leurs indications est extrêmement vaste:

3.2.1. En médecine générale

Ils ont de multiples indications tant en cardiologie qu'en gastro-entérologie et en rhumatologie.

3.2.2. En psychiatrie

Les tranquillisants ont essentiellement deux types d'indications:

a) L'anxiété névrotique sous toutes ses formes

• Crise aiguë d'angoisse où la prescription de tranquillisants par voie intra-musculaire qu'il s'agisse de l'Equanil (ampoule de 400 mg), du Valium (10 mg), du Tranxène (20 ou 50 mg), entraîne une sédation rapide et atténue une dramatisation néfaste.
  
• anifestation d'anxiété plus permanente chez des sujets présentant une névrose, une personnalité névrotique ou des troubles caractériels exacerbés par une situation de conflit.

Les tranquillisants ne doivent pas être utilisés dans le traitement des psychoses: ils réduisent incomplètement l'anxiété psychotique mais peuvent être associés aux neuroleptiques dont ils permettent parfois de diminuer les doses.

Leur prescription est fréquente dans le traitement des états dépressifs associés aux antidépresseurs, ils atténuent l'effet anorexigène des plus puissants d'entre eux, favorisent la restauration du sommeil, contribuent à diminuer les risques de passage à l'acte au moment de la levée de l'inhibition chez les déprimés mélancoliques. Ils ne doivent en aucun cas être prescrits seuls chez les déprimés : le risque serait, en atténuant superficiellement l'anxiété liée à la dépression, de masquer le noyau dépressif sur lequel ils sont sans action.

b)  Les épisodes confuso-oniriques de l'alcoolisme chronique

Le delirium tremens et les délires alcooliques subaigus sont une indication majeure de l'emploi des tranquillisants. On utilise surtout l' Equanil 400 mg intra-musculaire (2 à 10 ampoules apr 24 heures), le Valium et le Tranxène injectables. Sous forme orale, les tranquillisants sont très utiles au cours des cures de désintoxication et lors des premiers mois du sevrage.

3.3.  Conduite d'un traitement par les tranquillisants

Il s'agit de médicaments assez faciles à manier du fait de la modicité de leurs effets secondaires. Il convient toutefois de s'assurer de la susceptibilité individuelle du patient vis-à-vis du médicament utilisé. La seule contre-indication absolue est la myasthénie. Il est préférable de commencer un traitement par des doses assez faibles en augmentant progressivement les posologies par paliers jusqu'à la dose thérapeutique. Celle-ci, variable selon les sujets et selon les produits utilisés, est difficile à schématiser. La voie orale est la voie d'administration habituelle. La voie intra-musculaire est surtout utilisée en milieu hospitalier, dans le traitement des crises d'angoisse aiguës et des syndromes confuso-oniriques de l'alcoolisme.

La surveillance du traitement tient compte de deux sortes d'écueils:

3.3.1.  Les troubles de la vigilance

La somnolence peut être gênante surtout en début de traitement et avec certaines benzodiazépines assez sédatives ( Valium, Témesta en particulier ). Elle pose surtout un problème au cours des traitements ambulatoires chez les sujets qui poursuivent une activité professionnelle. Il est souhaitable de prévenir les malades de la survenue possible de ce type d'effets, de leur conseiller d'éviter la conduite automobile surtout au début du traitement. Il faut être prudent dans la prescription de tranquillisants chez des sujets qui effectuent un travail sur machines. Les malades doivent aussi être avertis de la potentialisation des effets sédatifs des tranquillisants par l'alcool, donc de la nécessité d'éviter la prise de boissons alcoolisées pendant le traitement. On peut atténuer une somnolence diurne gênante en prescrivant la majeure partie de la dose quotidienne le soir.

3.3.2.  Les risques de toxicomanies vraies

Ces risques sont minimes avec les tranquillisants ce qui constitue un de leurs avantages par rapport aux barbituriques qui peuvent être responsables d'intoxications chroniques sévères. Il convient toutefois de différencier:

a)  Les carbamates (Méprobamate, Equanil)

L'usage immodéré peut entraîner une pharmaco-dépendance avec syndrome d'abstinence et accidents aigus à type de crises convulsives ou de myoclonie lors du sevrage.

 b) Les benzodiazépines

Elles n'entraînent ni dépendance physique, ni assuétude. On peut cependant observer chez certains sujets des abus par habitude, voire des auto-prescriptions de tranquillisants vis-à-vis desquels se développe une appétence élective.

4. Les anti-dépresseurs

Médicaments de l'humeur dépressive, les anti-dépresseurs ont pris une importance de plus en plus grande dans la thérapeutique psychiatrique depuis 1957, date de l'emploi des premiers d'entre eux, l'Imipramine par Kuhn et l'Iproniazide par Kline.

4.1.  Classification des anti-dépresseurs

Si tous les anti-dépresseurs ont une analogie d'action, leur emploi et leurs effets secondaires varient selon leur origine chimique.

4.1.1  Les dérivés tricycliques

Ils possèdent en commun un noyau tricyclique iminodibenzyle; leur structure chimique est assez voisine de celle des phénothiazines. Il est à signaler, sur le plan pharmacologique, qu'ils exercent une action de type parasympatholytique à l'origine d'effets secondaires de type “atropinique”. Leur effet thérapeutique principal est un redressement de l'humeur chez des sujets présentant une psychose maniaco-dépressive. Il faut signaler également le risque de réactivation de certaines productions délirantes ou hallucinatoires des schizophrènes chroniques.

Leur point d'impact chez les déprimés concernent essentiellement:

• L'humeur dépressive sur laquelle ils agissent après un délai d'environ 10 jours;
• L'inhibition, l'asthénie psychique et le ralentissement psychomoteur;
• Les symptômes somatiques, plaintes hypocondriaques ou algies diverses, associés aux dépressions ou les résumant (équivalents dépressifs).

On peut établir des distinctions entre les dérivés tricycliques selon leurs effets stimulants ou sédatifs et éventuellement anxiolytiques.

a) Les Imipraminiques, anti-dépresseurs stimulants et peu sédatifs, nécessitent l'adjonction de médications destinées à atténuer l'anxiété qu'ils peuvent libérer ou accentuer. Outre l'imipramine (Tofranil) , ils comprennent la Clomipramine (Anafranil) et la Désiparmaine (Pertofran) ; la Triméprimine (Surmontil) est nettement sédative.

b) L'Amitriptyline fait partie du groupe des Dibenzo-cycloheptadiènes. Il s'agit d'un anti-dépresseur dont l'effet sédatif est marqué, l'action anxiolytique nette, les effets sur l'inhibition peuvent être moins puissants que ceux de l'imipramine. Elle trouve son indication de choix dans les syndrômes dépressifs à forte composante anxieuse. Outre l'Amitriptyline (Laroxyl ou Elavil) ce groupe comporte la Nortriptyline ( Psychostyl) dont l'action anti-dépressive est plus modeste et la Protriptyline (Concordine) plus stimulante que sédative.

c) D'autres tricycliques ont une action thérapeutique mixte anxiolytique et anti-dépressive: Dibenzépine (Novéril, Ecatril) , Doxépine (Sinéquan, Quiltaxon).

d) Un anti-dépresseur tétracyclique , la Matrotiline (Ludiomil) possède des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques voisines de l'amitriptyline.

4.1.2.  Les inhibiteurs de la mono-amino-oxydase (IMAO)

Leur action s'exerce à un niveau enzymatique. Ils inhibent l'action de la mono-amine oxydase sur le catabolisme des amines biogènes (Adrénaline et Sérotonine), contribuant ainsi à élever leur taux dans l'organisme. Ils sont, contrairement à certains tricycliques, dépourvus d'effets sédatifs initiaux. Ils ont une action nette sur l'humeur mais la gravité de certains de leurs effets secondaires, leurs incompatibilités d'association nombreuses, la lenteur de leur élimination (10 à 15 jours), donc les difficultés de leur maniement, les ont relégués au second plan dans le traitement chimiothérapique des dépressions. Il s'agit parmi les hydrazines de l'Iproniazide (Marsilid), de la Nialamide (Niamide) , de l'Iproclozide (Sursum) , de l'Isocarboxazide (Neuralex), parmi les non hydraziniques de la Tranylcipromine ( Tylciprine). Ils conservent des indications dans les dépressions névrotiques; ils ont une effet stimulant chez le psychasthénique.

4.2. Modalités de la cure

4.2.1. Avec les dérivés tricycliques

Le schéma thérapeutique diffère sensiblement selon la gravité de l'état dépressif.

Pour une dépression grave , le type en étant l'accès mélancolique, le schéma est le suivant: l'hospitalisation est indiquée pour le traitement d'attaque; elle permet, après un bilan clinique complet, la mise en route rapide d'une chimiothérapie à doses élevées et la surveillance qui s'impose. Cette surveillance s'exerce tant au niveau des symptômes (anxiété, redressement voire virage del'humeur, risque suicidaire au moment de la levée de l'inhibition) qu'au niveau des effets secondaires (prise régulière du pouls et de la tension artérielle).

On peut utiliser d'emblée la voie parentérale par perfusions intra-veineuses : la Clomipramine ( Anafranil) par exemple, à raison d'une ampoule de 25 mg le premier jour dans une perfusion de 250 ml de sérum physiologique ou glucosé isotonique, à passer en 2 ou 3 heures dans la matinée, la dose maximum étant atteinte en 4 à 6 jours, à raison de 3 à 4 ampoules quotidiennes (75 à 100 mg), en fonction de la tolérance du sujet. L'amélioration apparaît en général au bout de 8 à 10 jours de traitement, l'administration intra-veineuse du produit étant poursuivie pendant 15 à 20 jours. Le relais est pris ensuite par la voie orale, à une dose légèrement supérieure à la dose administrée en perfusion (150 à 200 mg).

Les injections intra-musculaires peuvent être préférées. On prescrit par exemple 1 à 2 ampoules à 25 mg de Tofranil, d'Anafranil ou de Laroxyl le premier jour. Les doses sont progressivement augmentées en fonction de la tolérance du sujet jusqu'à 4 à 6 ampoules (100 à 150 mg par 24 heures). Après 15 jours et souvent plus précocement, par substitution progressive, le relais est pris par la forme orale.

La voie orale peut être choisie d'emblée: les posologies seront alors augmentées de façon progressive jusqu'à une dose maxima de 150 à 200 mg du produit choisi; les prises sont réparties en trois fois dans la journée, la dernière prise étant donnée vers 16 heures pour éviter d'accentuer l'insomnie (exception faite pour le Laroxyl, le Surmontil, et le Ludiomil qui peuvent être prescrits le soir).

Pour un état dépressif d'intensité moyenne , la cure ambulatoire est possible: il est prudent de commencer alors, après le bilan clinique, par des doses réduites, très progressivement augmentées selon la tolérance du patient jusqu'aux posologies habituelles (100 à 200 mg). On utilisera de préférence en ambulatoire des anti-dépresseurs bien tolérés, aux effets secondaires modérés.

Quelle que soit la voie d'administration, le délai d'action de la chimiothérapie anti-dépressive est de 8 à 10 jours et parfois davantage. Le recours aux formes parentérales, s'il permet une sécurisation plus importante des patients et médiatise souvent une relation thérapeutique de réassurance, ne semble pas raccourcir ce délai.

La durée du traitement, liée bien sûr à l'évolution de la symptomatologie, n'est jamais inférieure à 2 mois pour une dépression grave. Il est souvent poursuivi plus longtemps, les posologies étant réduites de manière progressive. Les premiers éléments symptomatiques d'une rechute (troubles de l'humeur, perturbations du sommeil, amaigrissement…) doivent faire augmenter les doses.

• Surveillance du traitement et correction des effets secondaires: l'insomnie et la réactivation de l'anxiété liées au moins autant à la dépression elle-même qu'aux effets propres des tricycliques, nécessitent en général l'adjonction soit de tranquillisants, soit de neuroleptiques sédatifs type Nozinan ou Melleril.

On peut voir survenir des troubles neurologiques, tremblement fin des extrémités gênant l'exécution des gestes précis et perturbant l'écriture, parfois une dysarthrie; ils sont difficiles à corriger, sinon par un ajustement des posologies et la prescription d'Atrium. L'action anti-cholinergique est responsable d'une sensation de bouche sèche, traitée plus ou moins efficacement par les cholérétiques ( Surfarlem); d'accès sudoraux; d'une gêne de l'accommodation perturbant la vision; d'une dysurie; d'une constipation qui peut être prévenue par l'administration de mucilages voire de lavements doux pour éviter la survenue d'iléus paralytique.

La surveillance bi-quotidienne de la tension artérielle dépistera une éventuelle hypotension orthostatique, souvent révélée par la survenue de lipothymies au lever. On peut conseiller au patient l'alitement après la prise du médicament, la prudence dans le passage de la position couchée à la position debout, et adjoindre au traitement des vasopresseurs (Heptamyl, Néosynéphrine) ou un vaso-régulateur (Dihydroergotamine).

•  Contre-indications absolues: glaucome à angle fermé, adénome prostatique, coronarite.

4.2.2. Avec les IMAO

Ils ne sont pratiquement utilisés que sous forme orale. La gravité de certains effets secondaires, leurs nombreuses incompatibilités médicamenteuses, en font des substances d'un maniement délicat. En France, ils sont actuellement peu utilisés.

Le traitement d'attaque d'un état dépressif sévère sera effectué de préférence en milieu hospitalier. La posologie maximum est atteinte par paliers progressifs en 4 à 6 jours, maintenue pendant au moins 4 semaines, puis diminuée par piliers jusqu'à une dose quotidienne habituelle pour:

• l'Iproniazide – Marsilid – est de 100 à 150 mg,
• la Nialamide – Niamide – de 200 à 300 mg,
• l'Isocarboxazide – Marplan – 30 à 50 mg).

Les contre-indications des IMAO dépendent essentiellement de l'état général du patient: après un bilan clinique et para-clinique, on éliminera les sujets âgés ayant présenté des accidents vasculaires cérébraux et les sujets présentant une atteinte hépatique (risque d'hépatite toxique). La surveillance du traitement concerne principalement la tension artérielle dont la prise bi-quotidienne est indispensable. Deux types d'accidents sont à redouter:

-   une hypotension orthostatique , fréquente, qui peut être corrigée par un aménagement des modalités de prescription (alitement après les prises) ou une réduction transitoire des doses. L'emploi de médications vaso-pressives est formellement proscrit;

-  des crises d'hypertension paroxystique qui peuvent survenir de manière imprévisible ou à l'occasion d'une association médicamenteuse malencontreuse. Leur symptomatologie, liée à la poussée tensionnelle parfois très importante, associe des céphalées intenses d'apparition brutale à des sueurs, une raideur de la nuque, une photophobie, des nausées ou vomissements. L'évolution peut être fatale. Le traitement d'urgence consiste en l'administration I.M. de Largactil 25 à 50 mg, avec arrêt immédiat de l'IMAO.

• Les associations médicamenteuses formellement contre-indiquées sont:

- Tous les vasopresseurs (sympathomimétiques),
- Les amphétamines et les amphétamines anorexigènes,
- Les anti-dépresseurs tricycliques,
- Les morphiniques naturels et surtout de synthèse ( dolosal ),
- Les anesthésiques et les barbituriques.

La prudence est recommandée d'autre part du fait de potentialisation dans l'association des IMAO aux phénothiazines, aux hypotenseurs, aux antiparkinsoniens. Il est nécessaire d'informer le patient de risques inhérents à l'absorption d'aliments contenant de la tyramine qui augmente le taux des catécholamines. On prescrit un régime alimentaire excluant formellement les fromages fermentés, les bananes et toutes boissons alcoolisées.

La lenteur d'élimination des IMAO exige le respect d'un délai de trois semaines après leur interruption avant la reprise de toute chimiothérapie anti-dépressive par les tricycliques. Par contre, on peut prescrire des IMAO, 48 h après l'arrêt de tricycliques.

5. Le lithium

L'utilisation des sels de Lithium s'est très répandue en psychiatrie depuis quelques années. Leur emploi a profondément modifié le profil évolutif des psychoses maniaco-dépressives; leur rôle préventif vis-à-vis de la récurrence des accès maniaques ou dépressifs est démontré de manière indiscutable. La possibilité de doser avec précision le taux de Lithium sanguin (lithiémie), donc d'éviter par une surveillance régulière de redoutables accidents de surdosage, est à l'origine de la généralisation de l'emploi des sels de Lithium.

5.1. Effets thérapeutiques et indications

La psychose maniaco-dépressive représente l'indication principale des sels de Lithium. Ils ont deux types d'effets thérapeutiques vis-à-vis de cette maladie.

a) Une action curative sur les accès maniaques :

Elle est nette vis-à-vis des accès maniaques. Les sels de Lithium entraînent une normalisation de l'humeur expansive qui ne s'observe que lorsque le taux de la lithiémie est atteint, habituellement à partir du 8 e ou 10 e jour de traitement. Dans la plupart des cas, du fait du délai d'apparition de cette action anti-maniaque, le traitement par le Lithium d'un accès maniaque sera associé au traitement par les neuroleptiques dont l'action sédative intervient beaucoup plus vite. L'efficacité versée; les sels de Lithium utilisés seuls ne sauraient se substituer aux anti-dépresseurs classiques. Certains cependant préconisent chez les bipolaires l'utilisation concomitante des anti-dépresseurs et du Lithium dans le but de prévenir une éventuelle inversion brutale de l'humeur ou l'apparition ultérieure d'un accès maniaque.

b) Une action préventive des rechutes:

Elle représente actuellement l'indication principale des sels de Lithium. Un recul de plus de dix ans, depuis les travaux initiaux de Hartigan, de Baastrup, de Schou, permet d'affirmer l'activité préventive indéniable du Lithium sur les accès maniaques et dépressifs dans le cadre de la psychose maniaco-dépressive. Les meilleures indications du Lithium sont les formes évolutives dites “bipolaires” de cette affection, dans lesquelles alternent les états dépressifs et les états d'excitation. Dans les formes “monopolaires”, la mise au Lithium se justifie vis-à-vis des formes comportant la répétition d'accès dépressifs rapprochés.

c)  D'autres indications sont plus controversées:

Il semble cependant qu'il puisse y avoir un intérêt à prescrire les sels de Lithium dans certaines schizophrénies (psychoses cycloïdes – formes schizo-affectives) au cours desquelles apparaissent des variations cycliques de l'humeur. Le Lithium permettrait d'atténuer les manifestations cliniques proprement thymiques sans agir directement sur les productions délirantes ou hallucinatoires. Dans ces cas, le traitement par le Lithium est associé à la chimiothérapie habituelle.

5.2.  Conduite d'un traitement par les sels de lithium

La conduite du traitement par les sels de Lithium est bien codifiée. Il s'agit, au prix d'une grande rigueur dans son utilisation, d'une thérapeutique d'un maniement aisé.

a) Modalités de prescription:

Les sels de Lithium sont administrés per os, leur posologie étant progressivement croissante jusqu'à l'obtention d'une lithiémie efficace comprise entre 0,70 et 1 mEq/litre . On débute en pratique à 500 mg de carbonate de Lithium (comprimés à 250 mg commercialisés sous le nom de Téralithe ) ou 10 ml de Gluconate de Lithium ( Neurolithium ) en pratiquant deux dosages sanguins par semaine. On augmente progressivement les doses réparties en 2 ou 3 prises quotidiennes jusqu'à l'obtention d'une lithiémie efficace. Lorsque l'équilibre est atteint, en deux ou trois semaines généralement, la concentration sanguine du Lithium est contrôlée de façon mensuelle. La lithiémie sera bien sûr contrôlée en cas de rechute d'accès ou de signes cliniques évoquant un surdosage.

b) Le bilan préalable comporte essentiellement :

(i) Un contrôle biologique de la fonction rénale : le Lithium n'est pas néphrotoxique mais un déficit, même modéré, de la fonction rénale peut entraîner l'apparition d'une surcharge en lithium. Le bilan comprendra la recherche d'une albuminurie, celle d'une infection latente (étude du culot urinaire, du débit hématies-leucocytes minute), le dosage de l'azotémie et de la créatinémie.

(ii) Un bilan ionique par un ionogramme sanguin initial, la constatation d'une hyponatrémie interdisant la prescription des sels de Lithium (risque de réabsorption tubulaire excessive du Lithium en cas de déficit sodé).

(iii) Un bilan cardiovascualire et ECG: la constatation de troubles du rythme, d'une hypertension artérielle, d'une insuffisance cardiaque ou coronarienne invite à la prudence. Il est recommandé d'éviter les régimes désodés au cours d'un traitement par les sels de Lithium: un tel régime tend à abaisser la clearance du Lithium et donc à favoriser les accidents de surdosage.

(iv) Un bilan thyroïdien (réflexogramme achillien); un dysfonctionnement thyroïdien contre-indique le Lithium.

(v) Un bilan neurologique avec EEG, la présence de lésions cérébrales organiques favorisant la survenue possible de syndromes confusionnels.

(vi) Un bilan gynécologique éventuel, afin de s'assurer de l'absence de grossesse en cours. L'évolution d'une grossesse contre-indique en effet la poursuite du Lithium dont l'action tératogène est probable.

c) Effets secondaires et prévention des accidents de surdosage: on peut distinguer 2 types principaux d'effets secondaires avec les sels de Lithium:

(i) Les uns sont plus gênants que vraiment dangereux. Ils s'atténuent en général progressivement mais certains peuvent persister sous traitement. Il s'agit d'effets réversibles qui disparaissent quand on interrompt le traitement. Les principaux signes sont: un tremblement fin des extrémités, rarement accompagné d'une dysarthrie, qui n'est pas corrigé par les anti-parkinsoniens mais peut s'atténuer sous Atrium ou béta-bloquants ou disparaître malgré la poursuite du traitement; des troubles digestifs, à type de nausées, de douleurs abdominales, de selles molles , une sensation de faiblesse musculaire avec impression de lourdeur des membres; une soif avec polydipsie et polyurie qui peuvent être très importantes; une prise de poids plus nette chez la femme: on observe le développement de goitre , généralement euthyroïdien, dans 3% des cas.

(ii) D'autres effets sont des “symptômes d'alarme” qui doivent faire suspecter un surdosage et imposent une vérification de la lithiémie. Ces intoxications surviennent de façon aiguë après ingestion massive dans un but suicidaire. Elles peuvent également s'observer dans tous les cas où l'élimination urinaire du lithium se trouve diminuée: maladie rénale, affection fébrile, régime désodé, prise prolongée de diurétiques. Ces “symptômes d'alarme” sont: un état nauséeux important, des vomissements, une diarrhée, la recrudescence du tremblement, une lassitude avec somnolence, des vertiges, une dysarthrie. L'apparition d'un ou plusieurs de ces symptômes nécessite un contrôle immédiat de la lithiémie.

Le tableau de l'intoxication confirmée comporte, outre les signes précités, un trouble de la conscience pouvant aller jusqu'au coma , avec hypotonie et hyperreflectivité ostéotendineuse. On peut observer des crises convulsives, des fasciculations et des mouvements d'extension des bras et des jambes avec respiration stertoreuse. L'arrêt immédiat du lithium s'impose, ainsi qu'un contrôle du métabolisme hydroélectrolytique et parfois une assistance respiratoire, une hémodialyse.

d) La durée du traitement:

Lorsque les sels de Lithium sont prescrits dans un but prophylactique, le traitement doit être poursuivi en principe indéfiniment avec contrôle lithiémiques réguliers.